Depresija je ena najpogostejših težav z duševnim zdravjem v Združenih državah. Trenutne raziskave kažejo, da je depresija posledica kombinacije genetskih, bioloških, ekoloških in psiholoških vidikov. Depresija je velika psihiatrična motnja po vsem svetu z velikim gospodarskim in psihološkim obremenitvijo za družbo. Na srečo je depresijo, tudi v najhujših primerih, mogoče zdraviti. Prej ko se lahko začne zdravljenje, bolj učinkovito je.

Posledično pa obstaja potreba po robustnih biomarkerjih, ki bodo pomagali pri izboljšanju diagnoze, da bi pospešili postopek odkrivanja zdravil in/ali zdravil za vsakega bolnika z motnjo. To so objektivni, periferni fiziološki kazalniki, katerih prisotnost je mogoče uporabiti za napovedovanje verjetnosti nastanka ali obstoja depresije, stratificiranje glede na resnost ali simptomatologijo, nakazovanje napovedovanja in prognoze ali spremljanje odziva na terapevtske posege. Namen naslednjega članka je prikazati nedavna spoznanja, trenutne izzive in prihodnje obete glede odkrivanja različnih biomarkerjev za depresijo in kako lahko ti pomagajo izboljšati diagnozo in zdravljenje.

Biomarkerji za depresijo: nedavna spoznanja, trenutni izzivi in ​​prihodnji obeti

Minimalizem

Številne raziskave so vključevale na stotine domnevnih biomarkerjev za depresijo, vendar še niso v celoti razjasnile njihove vloge pri depresivni bolezni ali ugotovile, kaj je nenormalno pri katerih bolnikih in kako je mogoče biološke informacije uporabiti za izboljšanje diagnoze, zdravljenja in prognoze. To pomanjkanje napredka je deloma posledica narave in heterogenosti depresije, v povezavi z metodološko heterogenostjo v raziskovalni literaturi in širokim naborom potencialnih biomarkerjev, katerih izražanje se pogosto razlikuje glede na številne dejavnike. Pregledamo razpoložljivo literaturo, ki kaže, da so markerji, ki sodelujejo pri vnetnih, nevrotrofičnih in presnovnih procesih ter nevrotransmiterji in komponente nevroendokrinega sistema, zelo obetavni kandidati. Te je mogoče izmeriti z genetskimi in epigenetskimi, transkriptomskimi in proteomskimi, metabolomskimi in nevroslikovni ocenami. Zdaj je potrebna uporaba novih pristopov in sistematičnih raziskovalnih programov, da se ugotovi, ali in katere biološke označevalce je mogoče uporabiti za napovedovanje odziva na zdravljenje, stratificiranje bolnikov na specifične oblike zdravljenja in razvoj ciljev za nove intervencije. Ugotavljamo, da obstaja veliko obetov za zmanjšanje bremena depresije z nadaljnjim razvojem in širitvijo teh raziskovalnih poti.

ključne besede: motnja razpoloženja, huda depresivna motnja, vnetje, odziv na zdravljenje, stratifikacija, personalizirana medicina

Predstavitev

Izzivi pri duševnem zdravju in motnjah razpoloženja

Čeprav ima psihiatrija breme, povezano z boleznijo, večje kot katera koli druga medicinska diagnostična kategorija,1 je še vedno očitno neskladje med fizičnim in duševnim zdravjem na številnih področjih, vključno s financiranjem raziskav2 in objavo.3 Med težavami, s katerimi se sooča duševno zdravje, je pomanjkanje soglasja o klasifikaciji, diagnozi in zdravljenju, ki izhaja iz nepopolnega razumevanja procesov, na katerih temeljijo te motnje. To je zelo očitno pri motnjah razpoloženja, kategoriji, ki predstavlja največje breme za duševno zdravje.3 Najpogostejša motnja razpoloženja, velika depresivna motnja (MDD), je kompleksna, heterogena bolezen, pri kateri lahko do 60 % bolnikov doživi določena stopnja odpornosti na zdravljenje, ki podaljša in poslabša epizode.4 Pri motnjah razpoloženja in na širšem področju duševnega zdravja bi se rezultati zdravljenja verjetno izboljšali z odkritjem robustnih, homogenih podtipov znotraj (in med) diagnostičnimi kategorijami, s katerimi bi zdravljenje lahko stratificirati. Kot priznanje tega so zdaj v teku globalne pobude za razmejitev funkcionalnih podtipov, kot so merila raziskovalne domene.5 Ugotovljeno je bilo, da so biološki označevalci prednostni kandidati za podtipizacijo duševnih motenj.6

Izboljšanje odziva na zdravljenje depresije

Kljub širokemu naboru možnosti zdravljenja velike depresije le približno tretjina bolnikov z MDD doseže remisijo, tudi če prejemajo optimalno zdravljenje z antidepresivi v skladu s konsenznimi smernicami in z uporabo oskrbe, ki temelji na meritvah, in zdi se, da stopnja odziva na zdravljenje pada z vsakim novim zdravljenjem. .7 Poleg tega je depresija, odporna na zdravljenje (TRD) povezana s povečano funkcionalno okvaro, umrljivostjo, obolevnostjo in ponavljajočimi se ali kroničnimi epizodami na dolgi rok.8,9 Tako bi izboljšanje odziva na zdravljenje v kateri koli klinični fazi prineslo širše koristi za splošne posledice depresije. Kljub velikemu bremenu, ki ga je mogoče pripisati TRD, so bile raziskave na tem področju redke. Definicije TRD kljub prejšnjim poskusom niso standardizirane:4 nekatera merila zahtevajo samo eno preskušanje zdravljenja, ki ne doseže 50-odstotnega zmanjšanja ocene simptomov (iz potrjenega merila resnosti depresije), medtem ko drugi zahtevajo nedoseganje popolne remisije ali neodzivnost na vsaj dva ustrezno preizkušena antidepresiva različnih razredov znotraj epizode, ki se šteje za TRD.4,10 Poleg tega sta stopnja in napoved odpornosti na zdravljenje izboljšana z dodajanjem ključnih kliničnih značilnosti resnosti in kroničnosti številu neuspešnih zdravljenj. .9,11 Kljub temu je zaradi te nedoslednosti v definiciji interpretacija raziskovalne literature o TRD še bolj zapletena naloga.

Za izboljšanje odziva na zdravljenje je očitno koristno identificirati napovedne dejavnike tveganja za neodzivnost. Označeni so bili nekateri splošni napovedovalci TRD, vključno s pomanjkanjem popolne remisije po prejšnjih epizodah, komorbidno anksioznostjo, samomorilnostjo in zgodnjim pojavom depresije, pa tudi osebnostjo (zlasti nizka ekstraverzija, nizka odvisnost od nagrade in visok nevrotizem) in genetskimi dejavniki.12 Te ugotovitve potrjujejo pregledi, ki ločeno sintetizirajo dokaze za farmakološko13 in psihološko14 zdravljenje depresije. Antidepresivi in ​​kognitivno-vedenjske terapije kažejo približno primerljivo učinkovitost,15 vendar je zaradi različnih mehanizmov delovanja mogoče pričakovati, da bodo imeli različne napovedovalce odziva. Medtem ko je bila travma v zgodnjem življenju že dolgo povezana s slabšimi kliničnimi izidi in zmanjšanim odzivom na zdravljenje,16 zgodnji znaki kažejo, da bi se ljudje z anamnezo travme v otroštvu lahko bolje odzvali na psihološke kot farmakološke terapije.17 Kljub temu prevladuje negotovost in malo personalizacije oz. stratifikacija zdravljenja je dosegla klinično prakso.18

Ta pregled se osredotoča na dokaze, ki podpirajo uporabnost biomarkerjev kot potencialno uporabnih kliničnih orodij za izboljšanje odziva na zdravljenje depresije.

Biomarkerji: sistemi in viri

Biomarkerji so potencialna tarča za identifikacijo napovedovalcev odziva na različne intervencije.19 Dosedanji dokazi kažejo, da bi lahko označevalci, ki odražajo aktivnost vnetnih, nevrotransmiterskih, nevrotrofičnih, nevroendokrinih in presnovnih sistemov, napovedali rezultate duševnega in fizičnega zdravja pri trenutno depresivnih posameznikih. , vendar je med ugotovitvami veliko nedoslednosti.20 V tem pregledu se osredotočamo na teh pet bioloških sistemov.

Da bi dosegli popolno razumevanje molekularnih poti in njihovega prispevka pri psihiatričnih motnjah, se zdaj šteje, da je pomembno oceniti več bioloških 'ravneh', v tem, kar se popularno imenuje 'omični' pristop.21 Slika 1 prikazuje različne biološke ravni, na katerih je mogoče oceniti vsakega od petih sistemov, in potencialne vire označevalcev, na katerih je mogoče izvesti te ocene. Vendar upoštevajte, da čeprav je vsak sistem mogoče pregledati na vsaki ravni omike, se optimalni viri merjenja očitno razlikujejo na vsaki ravni. Na primer, nevroimaging zagotavlja platformo za posredno oceno možganske strukture ali funkcije, medtem ko preiskave beljakovin v krvi neposredno ocenjujejo markerje. Transkriptomika22 in metabolomika23 sta vse bolj priljubljeni, saj ponujata oceno potencialno ogromnega števila označevalcev, projekt Človeški mikrobiom pa zdaj poskuša identificirati vse mikroorganizme in njihovo genetsko sestavo v ljudeh.24 Nove tehnologije izboljšujejo našo sposobnost merjenja teh, tudi z dodatnimi viri. ; na primer, hormone, kot je kortizol, je zdaj mogoče meriti v laseh ali nohtih (ki zagotavljajo kronično indikacijo) ali znoju (zagotavljajo neprekinjeno merjenje),25 pa tudi v krvi, cerebrospinalni tekočini, urinu in slini.

Glede na število domnevnih virov, ravni in sistemov, vključenih v depresijo, ni presenetljivo, da je obseg biomarkerjev s translacijskim potencialom obsežen. Zlasti, če upoštevamo interakcije med označevalci, je verjetno malo verjetno, da bi ločeno preučevanje posameznih biomarkerjev prineslo ugotovitve, ki so plodne za izboljšanje klinične prakse. Schmidt et al26 so predlagali uporabo plošč z biomarkerji, nato pa so Brand et al27 začrtali osnutek panela, ki temelji na predhodnih kliničnih in predkliničnih dokazih za MDD, pri čemer so identificirali 16 "močnih" ciljev biomarkerjev, od katerih je vsak redko en sam marker. Vključujejo zmanjšan volumen sive snovi (v regijah hipokampusa, prefrontalne skorje in bazalnih ganglijev), spremembe cirkadianega cikla, hiperkortizozem in druge prikaze hiperaktivacije osi hipotalamus-hipofize-nadledvične žleze (HPA), disfunkcijo ščitnice, zmanjšan dopamin, noradrenalinsko kislino ali 5-hidrocedol. , povečan glutamat, povečana superoksid dismutaza in lipidna peroksidacija, oslabljen ciklični adenozin 3?,5?-monofosfat in aktivnost poti protein kinaze, aktivirane z mitogenom, povečani proinflamatorni citokini, spremembe triptofana, kinurenina, inzulina in specifični genetski porod. Ti označevalci niso bili dogovorjeni s konsenzom in bi jih bilo mogoče meriti na različne načine; jasno je, da se mora osredotočeno in sistematično delo lotiti te ogromne naloge, da bi dokazali njihove klinične koristi.

Cilji tega pregleda

Kot namerno širok pregled želi ta članek določiti splošne potrebe po raziskavah biomarkerjev pri depresiji in obseg, v katerem imajo biomarkerji dejanski translacijski potencial za izboljšanje odziva na zdravljenje. Začnemo z razpravo o najpomembnejših in vznemirljivih ugotovitvah na tem področju in bralca usmerimo k bolj specifičnim pregledom, ki se nanašajo na ustrezne označevalce in primerjave. Orisujemo trenutne izzive, s katerimi se soočamo v luči dokazov, v kombinaciji s potrebami po zmanjšanju bremena depresije. Nazadnje se oziramo na pomembne raziskovalne poti za soočanje s trenutnimi izzivi in ​​njihove posledice za klinično prakso.

Nedavni vpogledi

Iskanje klinično uporabnih biomarkerjev za ljudi z depresijo je v zadnjem pol stoletja sprožilo obsežne raziskave. Najpogosteje uporabljena zdravljenja so bila zasnovana na monoaminski teoriji depresije; kasneje so nevroendokrinske hipoteze pridobile veliko pozornosti. V zadnjih letih so najbolj plodne raziskave obkrožale vnetno hipotezo depresije. Vendar pa se je veliko število ustreznih preglednih člankov osredotočilo na vseh pet sistemov; glej tabelo 1 in spodaj za zbirko nedavnih vpogledov v sisteme biomarkerjev. Čeprav so bile merjene na številnih ravneh, so bile beljakovine, pridobljene iz krvi, najbolj raziskane in zagotavljajo vir biomarkerja, ki je priročen, stroškovno učinkovit in je lahko bližje translacijskemu potencialu kot drugi viri; tako je več podrobnosti podanih biomarkerjem, ki krožijo v krvi.

V nedavnem sistematičnem pregledu so Jani et al20 preučili biomarkerje, ki temeljijo na periferni krvi, za depresijo v povezavi z rezultati zdravljenja. Od samo 14 vključenih študij (iskanih do začetka leta 2013) je bilo proučenih 36 biomarkerjev, od katerih je bilo 12 pomembnih napovedovalcev indeksov duševnega ali fizičnega odziva v vsaj eni preiskavi. Tisti, ki so bili identificirani kot potencialno predstavljajoči dejavniki tveganja za neodzivnost, so vključevali vnetne beljakovine: nizek interlevkin (IL)-12p70, razmerje med številom limfocitov in monocitov; nevroendokrini označevalci (deksametazon, nesupresija kortizola, visok kortizol v obtoku, zmanjšan ščitnični stimulirajoči hormon); označevalci nevrotransmiterjev (nizek serotonin in noradrenalin); presnovni (holesterol lipoproteinov z nizko gostoto) in nevrotrofni dejavniki (zmanjšan protein B, ki veže kalcij S100). Poleg tega so drugi pregledi poročali o povezavah med dodatnimi biomarkerji in izidi zdravljenja.19,28�30 Kratek opis domnevnih označevalcev v vsakem sistemu je opisan v naslednjih razdelkih in v tabeli 2.

Vnetne ugotovitve pri depresiji

Od Smithovega temeljnega dokumenta, ki opisuje hipotezo o makrofagih,31 je ta uveljavljena literatura odkrila povečane ravni različnih proinflamatornih markerjev pri depresivnih bolnikih, ki so bili obširno pregledani.32�37 Dvanajst vnetnih beljakovin je bilo ocenjenih v metaanalizah, ki so primerjale depresivne in zdrave. kontrolne populacije.38�43

IL-6 (P<0.001 v vseh metaanalizah; vključenih je 31 študij) in CRP (P<0.001; 20 študij) se pri depresiji pojavljata pogosto in zanesljivo povišana.40 V zgodnjih študijah je bil ugotovljen povišan faktor tumorske nekroze alfa (TNF?). (P<0.001),38 vendar je bila zaradi velike heterogenosti to negotovo glede na novejše preiskave (31 študij).40 IL-1? je še bolj neprepričljivo povezan z depresijo, pri čemer metaanalize kažejo na višje ravni depresije (P=0.03),41 visoke ravni samo v evropskih študijah42 ali brez razlik od kontrol.40 Kljub temu je nedavni članek predlagal posebne translacijske posledice za IL- 1?,44 podprt z izjemno pomembnim učinkom povišanega IL-1? ribonukleinska kislina, ki napoveduje slab odziv na antidepresive;45 druge zgornje ugotovitve se nanašajo na citokine, pridobljene iz krvi v obtoku. Protein kemoatraktanta kemokina monocitov je v eni metaanalizi pokazal povišane vrednosti pri depresivnih udeležencih.1 Interlevkini IL-39, IL-2, IL-4, IL-8 in interferon gama se niso bistveno razlikovali med depresivnimi bolniki in kontrolnimi skupinami pri metaanalitični ravni, vendar so kljub temu izkazali potencial v smislu spreminjanja z zdravljenjem: poročali so, da je IL-10 povišan pri tistih s hudo depresijo prospektivno in presečno,8 različni vzorci sprememb IL-46 in interferona gama med zdravljenjem so se pojavile med tistimi, ki so se zgodnji odzvali, in tistimi, ki se niso odzivali,10 medtem ko sta se IL-47 in IL-4 zmanjšala v skladu z remisijo simptomov.2 V metaanalizah so bila ob zdravljenju dokazana majhna zmanjšanja za IL-48, IL-6?, IL- 1 in CRP.10 Poleg tega TNF? se lahko zmanjša le z zdravljenjem pri odzivnih bolnikih, sestavljeni indeks označevalcev pa lahko kaže na povečano vnetje pri bolnikih, ki se pozneje ne odzovejo na zdravljenje.43,49,50 Vendar je treba omeniti, da skoraj vse raziskave, ki preučujejo vnetne beljakovine in odziv na zdravljenje, uporabljajo preskušanja farmakološkega zdravljenja . Tako je vsaj nekaj vnetnih sprememb med zdravljenjem verjetno mogoče pripisati antidepresivom. Natančni vnetni učinki različnih antidepresivov še niso bili ugotovljeni, vendar dokazi o uporabi ravni CRP kažejo, da se posamezniki različno odzivajo na specifična zdravljenja na podlagi izhodiščnega vnetja: Harley et al43 so poročali o povišanem CRP pred zdravljenjem, ki napoveduje slab odziv na psihološko terapijo (kognitivno vedenjsko ali medosebno). psihoterapija), vendar dober odziv na nortriptilin ali fluoksetin; Uher in sod.51 so ponovili to ugotovitev za nortriptilin in ugotovili nasprotni učinek za escitalopram. Nasprotno pa so Chang et al52 ugotovili višji CRP pri tistih, ki so se zgodnje odzvali na fluoksetin ali venlafaksin, kot tisti, ki se niso odzvali. Poleg tega so se bolniki s TRD in visokim CRP bolje odzvali na TNF? antagonist infliksimaba kot tisti z normalnimi ravnmi.53

Dokazi skupaj kažejo, da se tudi pri nadzoru dejavnikov, kot sta indeks telesne mase (ITM) in starost, zdijo vnetni odzivi nenormalni pri približno eni tretjini bolnikov z depresijo.55,56 Vendar je vnetni sistem izjemno zapleten in obstajajo številni biomarkerji, ki predstavljajo različne vidike tega sistema. V zadnjem času so dodatni novi citokini in kemokini prinesli dokaze o nenormalnostih pri depresiji. Ti vključujejo: zaviralni protein makrofagov 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaksin, faktor stimulacije kolonij granulocitnih makrofagov,57 IL-5,58 IL-16,59 IL- 17,60 monocitni kemoatraktantni protein-4,61 timus in aktivacijsko reguliran kemokin,62 eotaksin-3, TNFb,63 interferon gama induciran protein 10,64 serumski amiloid A,65 topna intracelularna adhezijska molekula 66 adhezijska molekula1.67.

Ugotovitve rastnega faktorja pri depresiji

Glede na potencialni pomen ne-nevrotrofnih rastnih faktorjev (kot so tisti, ki se nanašajo na angiogenezo), se sklicujemo na nevrogene biomarkerje pod širšo definicijo rastnih faktorjev.

Nevrotrofični faktor, ki izhaja iz možganov (BDNF), je najpogosteje raziskan od teh. Več metaanaliz kaže oslabitev proteina BDNF v serumu, ki se zdi, da se povečuje skupaj z zdravljenjem z antidepresivi.68�71 Najnovejša od teh analiz kaže, da so te aberacije BDNF bolj izrazite pri bolnikih z najhujšo depresijo, vendar se zdi, da antidepresivi povečajo ravni tega proteina tudi v odsotnosti klinične remisije.70 proBDNF je bil manj raziskan kot zrela oblika BDNF, vendar se zdi, da se obe funkcionalno razlikujeta (glede na njihov učinek na receptorje tirozinske receptorske kinaze B) in nedavno dokazi kažejo, da se zreli BDNF lahko zmanjša pri depresiji, vendar je proBDNF lahko prekomerno proizveden.72 Poročali so tudi, da je rastni faktor živcev, ocenjen periferno, pri depresiji nižji kot pri kontrolah v metaanalizi, vendar ga zdravljenje z antidepresivi morda ne bo spremenilo, čeprav najbolj oslabljen pri bolnikih s hujšo depresijo.73 O podobnih ugotovitvah so poročali v metaanalizi za glialne celicenevrotrofični faktor, ki izhaja iz linije.74

Vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF) ima vlogo pri spodbujanju angiogeneze in nevrogeneze skupaj z drugimi člani družine VEGF (npr. VEGF-C, VEGF-D) in obeta za depresijo.75 Kljub nedoslednim dokazom sta dve metaanalizi nedavno indicirano zvišanje VEGF v krvi depresivnih bolnikov v primerjavi s kontrolami (v 16 študijah; P<0.001).76,77 Vendar je bil nizek VEGF ugotovljen pri TRD78 in višje ravni so napovedale neodziv na zdravljenje z antidepresivi.79 Ni razumljivo zakaj bi bile ravni proteina VEGF povišane, vendar je to delno mogoče pripisati proinflamatorni aktivnosti in/ali povečanju prepustnosti krvno-možganske pregrade v depresivnih stanjih, kar povzroči zmanjšano izražanje v cerebrospinalni tekočini.80 Razmerje med VEGF in odzivom na zdravljenje ni jasno ; nedavna študija ni pokazala povezave med serumskim VEGF ali BDNF z odzivom ali resnostjo depresije, kljub zmanjšanju ob zdravljenju z antidepresivi.81 Inzulinu podoben rastni faktor-1 je dodaten dejavnik z nevrogenimi funkcijami, ki se lahko povečajo pri depresiji, kar odraža neravnovesje v nevrotrofični procesi.82,83 Osnovni rastni faktor fibroblastov (ali FGF-2) je član družine rastnih faktorjev fibroblastov in se zdi višji v depresivnih kot kontrolnih skupinah.84 Vendar poročila niso dosledna; eden je ugotovil, da je bila ta beljakovina nižja pri MDD kot pri zdravih kontrolnih skupinah, vendar se je poleg zdravljenja z antidepresivi dodatno zmanjšala.85

Nadaljnji rastni dejavniki, ki niso bili dovolj raziskani pri depresiji, vključujejo tirozin kinazo 2 in topno fms podobna tirozin kinaza-1 (imenovana tudi sVEGFR-1), ki delujeta v sinergiji z VEGF, in receptorji tirozin kinaze (ki vežejo BDNF) so lahko oslabljeni. pri depresiji.86 Rastni faktor placente je prav tako del družine VEGF, vendar po naših podatkih ni bil raziskan v sistematično depresivnih vzorcih.

Ugotovitve presnovnih biomarkerjev pri depresiji

Glavni biomarkerji, povezani s presnovnimi boleznimi, vključujejo leptin, adiponektin, grelin, trigliceride, lipoproteine ​​visoke gostote (HDL), glukozo, insulin in albumin.87 Povezave med mnogimi od teh in depresijo so bile pregledane: leptin88 in grelin89 se zdita nižji pri depresiji. kot kontrolne skupine na periferiji in se lahko poveča ob zdravljenju z antidepresivi ali remisiji. Inzulinska rezistenca se lahko poveča pri depresiji, čeprav v majhnih količinah.90 Profili lipidov, vključno s HDL-holesterolom, se zdijo spremenjeni pri mnogih bolnikih z depresijo, vključno s tistimi brez komorbidnih telesnih bolezni, čeprav je to razmerje zapleteno in zahteva nadaljnje pojasnitev.91 Poleg tega V pregledih so poročali o hiperglikemiji92 in hipoalbuminemiji93 pri depresiji.

Preiskave splošnih presnovnih stanj postajajo vse pogostejše z uporabo metabolomičnih plošč majhnih molekul z upanjem, da se najde močan biokemični podpis za psihiatrične motnje. V nedavni študiji z modeliranjem umetne inteligence je niz metabolitov, ki ponazarjajo povečano signalizacijo glukoze in lipidov, zelo napovedoval diagnozo MDD,94 kar podpira prejšnje študije.95

Ugotovitve nevrotransmiterjev pri depresiji

Medtem ko je pozornost, ki je bila namenjena monoaminom pri depresiji, prinesla razmeroma uspešna zdravljenja, niso odkrili nobenih robustnih nevrotransmiterskih markerjev, ki bi optimizirali zdravljenje na podlagi selektivnosti monoaminskih tarč antidepresivov. Nedavna dela kažejo, da je receptor serotonina (5-hidroksitriptamin) 1A potencialno pomemben tako za diagnozo kot za prognozo depresije, v pričakovanju novih genetskih in slikovnih tehnik.96 Obstajajo nova možna zdravljenja, ki ciljajo na 5-hidroksitriptamin; na primer z uporabo dajanja 5-hidroksitriptofana s počasnim sproščanjem.97 Povečan prenos dopamina sodeluje z drugimi nevrotransmiterji za izboljšanje kognitivnih rezultatov, kot sta odločanje in motivacija.98 Podobno lahko nevrotransmiterji glutamat, noradrenalin, histamin in serotonin medsebojno delujejo in aktivirajo kot del stresnega odziva, povezanega z depresijo; to bi lahko zmanjšalo proizvodnjo 5-hidroksitriptamina zaradi 'poplavljanja'. Nedavni pregled postavlja to teorijo in nakazuje, da bi pri TRD to lahko obrnili (in obnovili 5-HT) z multimodalnim zdravljenjem, ki cilja na več nevrotransmiterjev.99 Zanimivo je, da se zvišanje serotonina ne pojavi vedno skupaj s terapevtskimi koristmi antidepresiva.100 Kljub temu , je bilo pogosto ugotovljeno, da se presnovki nevrotransmiterjev, kot je 3-metoksi-4-hidroksifenilglikol, noradrenalina ali homovanilna kislina, dopamina, povečujejo skupaj z zmanjšanjem depresije pri zdravljenju z antidepresivi101,102 ali da nizke ravni teh metabolitov napovedujejo boljši odziv na zdravljenje s SSRI.102,103

Nevroendokrini izvidi pri depresiji

Kortizol je najpogostejši biomarker osi HPA, ki so ga preučevali pri depresiji. Številni pregledi so se osredotočili na različne ocene dejavnosti HPA; na splošno ti kažejo, da je depresija povezana s hiperkortizolemijo in da je odziv na prebujanje kortizola pogosto oslabljen.104,105 To potrjuje nedavni pregled kroničnih ravni kortizola, izmerjenih v laseh, ki podpira hipotezo hiperaktivnosti kortizola pri depresiji in hipoaktivnosti pri drugih boleznih, kot je npr. kot panična motnja.106 Poleg tega lahko zlasti povišane ravni kortizola napovedujejo slabši odziv na psihološko107 in antidepresivno108 zdravljenje. V preteklosti je bil najbolj obetaven nevroendokrini marker potencialnega odziva na zdravljenje test supresije deksametazona, kjer je nesupresija kortizola po dajanju deksametazona povezana z manjšo verjetnostjo kasnejše remisije. Vendar se ta pojav ni štel za dovolj robustnega za klinično uporabo. Ugotovljeno je, da se pri depresiji nekonsistentno prekomerno proizvajata hormon, ki sprošča kortikotropin in adrenokortikotropin hormon ter vazopresin, in da je dehidroepiandrosteron oslabljen; razmerje med kortizolom in dehidroepiandrosteronom je lahko povišano kot relativno stabilen marker pri TRD, ki vztraja tudi po remisiji.109 Disfunkcije nevroendokrinih hormonov so že dolgo povezane z depresijo, hipotiroidizem pa ima lahko tudi vzročno vlogo pri depresivnem razpoloženju.110 Poleg tega lahko odzivi ščitnice normalizirati z uspešnim zdravljenjem depresije.111

V okviru zgoraj navedenega je pomembno upoštevati tudi signalne poti med sistemi, kot so glikogen sintaza kinaza-3, mitogen aktivirana proteinska kinaza in ciklični adenozin 3?,5?-monofosfat, ki sodelujejo pri sinaptični plastičnosti112 in jih spreminjajo antidepresivi.113 Nadalje potencialni kandidati za biomarkerje, ki zajemajo zlasti biološke sisteme, se merijo z uporabo nevroslikovanja ali genetike. Kot odgovor na pomanjkanje močnih in smiselnih genomskih razlik med depresivnimi in nedepresivnimi populacijami114 bi se lahko izkazali za bolj uporabni novi genetski pristopi, kot so poligeni rezultati115 ali dolžina telomera116,117. Dodatni biomarkerji, ki postajajo vse bolj priljubljeni, so preučevanje cirkadianih ciklov ali kronobioloških biomarkerjev z uporabo različnih virov. Actigrafija lahko s pomočjo merilnika pospeška zagotovi objektivno oceno aktivnosti spanja in budnosti ter počitka, aktigrafske naprave pa lahko vse bolj merijo dodatne dejavnike, kot je izpostavljenost svetlobi. To je lahko bolj uporabno za odkrivanje kot običajno uporabljena subjektivna poročila o bolnikih in bi lahko zagotovila nove napovedovalce odziva na zdravljenje.118 Vprašanje, kateri biomarkerji so najbolj obetavni za translacijsko uporabo, je zahtevno, ki je razširjeno v nadaljevanju.

Trenutni izzivi

Za vsakega od teh petih pregledanih nevrobioloških sistemov dokazi sledijo podobni pripovedi: obstaja veliko biomarkerjev, ki so v nekaterih pogledih povezani z depresijo. Ti označevalci so pogosto medsebojno povezani na zapleten način, ki ga je težko modelirati. Dokazi so nedosledni in verjetno je, da so nekateri epifenomeni drugih dejavnikov, nekateri pa so pomembni le pri podskupini bolnikov. Biomarkerji so verjetno uporabni na različne načine (npr. tisti, ki napovedujejo kasnejši odziv na zdravljenje, tisti, ki kažejo, da so posebna zdravljenja bolj učinkovita, ali tisti, ki se spreminjajo z intervencijami ne glede na klinične izboljšave). Nove metode so potrebne za čim večjo doslednost in klinično uporabnost bioloških ocen pri psihiatričnih populacijah.

Variabilnost biomarkerjev

Spremembe biomarkerjev skozi čas in različne situacije se bolj nanašajo na nekatere vrste (npr. proteomika) kot druge (genomika). Standardizirane norme za mnoge ne obstajajo ali pa niso bile splošno sprejete. Dejansko je vpliv okoljskih dejavnikov na markerje pogosto odvisen od genetske sestave in drugih fizioloških razlik med ljudmi, ki jih ni mogoče upoštevati vseh. Zaradi tega je ocena aktivnosti biomarkerjev in prepoznavanje bioloških nepravilnosti težko razlagati. Zaradi števila potencialnih biomarkerjev mnogi niso bili izmerjeni na široko ali v celotni plošči poleg drugih ustreznih markerjev.

Poročali so o številnih dejavnikih, ki spreminjajo ravni beljakovin v bioloških sistemih pri bolnikih z afektivnimi motnjami. Poleg dejavnikov, povezanih z raziskavami, kot so trajanje in pogoji shranjevanja (ki lahko povzročijo razgradnjo nekaterih spojin), ti vključujejo izmerjen čas dneva, etnično pripadnost, vadbo,119 prehrano (npr. aktivnost mikrobioma, zlasti pod pogojem, da večina študij krvnih biomarkerjev ne zahteva vzorca na tešče),120 kajenje in uživanje substanc,121 pa tudi zdravstveni dejavniki (kot so komorbidne vnetne, srčno-žilne ali druge telesne bolezni). Čeprav na primer opazimo povečano vnetje pri depresivnih, a sicer zdravih posameznikih v primerjavi z nedepresivnimi skupinami, imajo depresivni posamezniki, ki imajo tudi komorbidno imunsko stanje, pogosto celo višje ravni citokinov kot tisti brez depresije ali bolezni.122 Nekateri pomembni dejavniki z verjetna vpletenost v razmerje med biomarkerji, depresijo in odzivom na zdravljenje je opisana spodaj.

Stres. Tako endokrini kot imunski odziv imata dobro znano vlogo pri odzivu na stres (fiziološki ali psihološki), prehodni stres v času odvzema biološkega vzorca pa se v raziskovalnih študijah le redko meri, kljub variabilnosti tega dejavnika med posamezniki, ki jo lahko poudari trenutni stres. depresivni simptomi. Tako akutni kot kronični psihološki stresorji delujejo kot imunski izziv, kar poudari vnetne odzive kratkoročno in dolgoročno.123,124 Ta ugotovitev se razteza na izkušnjo stresa v zgodnjem življenju, ki je bil povezan z vnetnimi zvišanji pri odraslih, ki so neodvisni od stresa, ki ga doživljajo kot odraslo osebo.125,126 Med travmatičnimi izkušnjami v otroštvu so o povečanem vnetju poročali le pri tistih otrocih, ki so bili trenutno depresivni.127 Nasprotno pa imajo ljudje z depresijo in travmami v otroštvu v anamnezi morda oslabljen odziv kortizola na stres v primerjavi s tistimi z depresijo in brez travme v zgodnjem življenju.128 S stresom povzročene spremembe osi HPA se zdijo medsebojno povezane s kognitivno funkcijo,129 pa tudi s podtipom depresije ali variacijo genov, povezanih s HPA.130 Stres ima tudi kratkoročne in dolgoročne učinke na nevrogenezo131 in druge živčne celice. mehanizmov.132 Ni natančno jasno, kako otroška travma vpliva na biološke označevalce pri depresivnih odraslih s, vendar je možno, da stres v zgodnjem življenju nekatere posameznike nagne k trajnim stresnim reakcijam v odrasli dobi, ki se psihološko in/ali biološko okrepijo.

Kognitivno delovanje. Nevrokognitivne disfunkcije se pogosto pojavljajo pri ljudeh z afektivnimi motnjami, tudi pri MDD brez zdravil.133 Kognitivni primanjkljaji se zdijo kumulativni poleg odpornosti na zdravljenje.134 Nevrobiološko imata os HPA129 in nevrotrofični sistemi135 verjetno ključno vlogo v tem razmerju. Nevrotransmiterja noradrenalin in dopamin sta verjetno pomembna za kognitivne procese, kot sta učenje in spomin.136 Povišani vnetni odzivi so povezani s kognitivnim upadom in verjetno vplivajo na kognitivno delovanje v depresivnih epizodah137 in v remisiji z različnimi mehanizmi.138 Dejansko Krogh et al139 so predlagali, da je CRP tesneje povezan s kognitivnim delovanjem kot z glavnimi simptomi depresije.

Starost, spol in ITM. Odsotnost ali prisotnost in smer bioloških razlik med moškimi in ženskami je bila v dosedanjih dokazih še posebej spremenljiva. Različice nevroendokrinih hormonov med moškimi in ženskami vplivajo na dovzetnost za depresijo.140 Pregled študij vnetja je poročal, da nadzor glede na starost in spol ni vplival na razlike v nadzoru bolnikov v vnetnih citokinih (čeprav se povezava med IL-6 in depresijo zmanjšuje s starostjo, kar je skladno s teorijami, da se vnetje na splošno povečuje s starostjo).41,141 Razlike v VEGF med bolniki in kontrolami so večje v študijah, ki ocenjujejo mlajše vzorce, medtem ko spol, ITM in klinični dejavniki niso vplivali na te primerjave na metaanalitični ravni.77 zdi se, da pomanjkanje prilagoditve ITM pri prejšnjih preiskavah vnetja in depresije zamenjuje zelo pomembne razlike, o katerih so poročali med tema skupinama.41 Dokončno je bilo dokazano, da povečano maščobno tkivo spodbuja proizvodnjo citokinov in je tesno povezano s presnovnimi markerji.142 Ker psihotropna zdravila je lahko povezana z wei povečanje telesne mase in višji ITM, ki so bili povezani z odpornostjo na zdravljenje depresije, je to pomembno področje, ki ga je treba preučiti.

Zdravila. Številne študije biomarkerjev pri depresiji (tako presečne kot vzdolžne) so zbrale osnovne vzorce pri udeležencih brez zdravil, da bi zmanjšali heterogenost. Vendar pa se mnoge od teh ocen opravijo po obdobju izpiranja zdravil, kar pušča potencialno pomemben zmeden dejavnik preostalih sprememb v fiziologiji, ki ga poslabša širok razpon razpoložljivih zdravljenj, ki so lahko imeli različne učinke na vnetje. Nekatere študije so izključile psihotropno uporabo, ne pa tudi drugih zdravil: zlasti je uporaba peroralnih kontraceptivov pogosto dovoljena pri udeležencih raziskav in ni nadzorovana v analizah, za katere je bilo nedavno indicirano, da zvišajo ravni hormonov in citokinov.143,144 Več študij kaže, da antidepresiv zdravila vplivajo na vnetni odziv,34,43,49,145-147 HPA-os,108 nevrotransmiter,148 in nevrotrofično149 aktivnost. Vendar pa imajo številni možni načini zdravljenja depresije različne in kompleksne farmakološke lastnosti, kar kaže na diskretne biološke učinke različnih možnosti zdravljenja, ki jih podpirajo trenutni podatki. Teoretiziralo se je, da so poleg učinkov monoamina tudi specifična zdravila, ki ciljajo na serotonin (tj. SSRI), verjetno usmerjena na premike Th2 v vnetju, noradrenergični antidepresivi (npr. SNRI) pa vplivajo na premik Th1 Še ni mogoče določiti učinke posameznih ali kombiniranih zdravil na biomarkerje. Ti so verjetno posredovani z drugimi dejavniki, vključno z dolžino zdravljenja (nekaj preskušanj ocenjuje dolgotrajno uporabo zdravil), heterogenostjo vzorca in nerazločevanjem udeležencev glede na odziv na zdravljenje.

Heterogenost

Metodološki. Kot je omenjeno zgoraj, razlike (med študijami in znotraj njih) v smislu zdravljenja (in kombinacij), ki jih udeleženci jemljejo in so jemali prej, vnašajo heterogenost v ugotovitve raziskav, zlasti v raziskave biomarkerjev. Poleg tega se številne druge značilnosti načrtovanja in vzorcev razlikujejo med študijami, kar povečuje težave pri razlagi in pripisovanju ugotovitev. Sem spadajo merilni parametri biomarkerjev (npr. kompleti za testiranje) in metode zbiranja, shranjevanja, obdelave in analize markerjev pri depresiji. Hiles et al141 so preučili nekatere vire nedoslednosti v literaturi o vnetju in ugotovili, da je pri ocenjevanju perifernega vnetja med depresivnimi in nedepresivnimi skupinami najpomembnejše upoštevati natančnost diagnoze depresije, ITM in komorbidnih bolezni.

Klinična. Obsežna heterogenost depresivnih populacij je dobro dokumentirana151 in bistveno prispeva k nasprotujočim ugotovitvam v raziskovalni literaturi. Verjetno je, da so tudi znotraj diagnoz nenormalni biološki profili omejeni na podskupine posameznikov, ki sčasoma morda niso stabilni. Kohezivne podskupine ljudi, ki trpijo za depresijo, je mogoče prepoznati s kombinacijo psiholoških in bioloških dejavnikov. Spodaj opisujemo potencial za raziskovanje podskupin pri soočanju z izzivi, ki jih predstavljata variabilnost in heterogenost biomarkerjev.

Podtipi znotraj depresije

Doslej nobena homogena podskupina znotraj depresivnih epizod ali motenj ni mogla zanesljivo razlikovati med bolniki na podlagi predstavitev simptomov ali odzivnosti na zdravljenje.152 Obstoj podskupine, v kateri so biološke aberacije bolj izrazite, bi pomagal razložiti heterogenost med prejšnjimi študijami in lahko katalizira pot do stratificiranega zdravljenja. Kunugi et al153 so predlagali nabor štirih potencialnih podtipov, ki temeljijo na vlogi različnih nevrobioloških sistemov, ki kažejo klinično pomembne podtipe pri depresiji: tisti s hiperkortizmom, ki se kaže z melanholično depresijo, ali hipokortizozem, ki odraža atipični podtip, podskupina bolnikov, povezana z dopaminom, ki lahko izrazito prisoten z anhedonijo (in se lahko dobro odzove na npr. aripiprazol) in vnetnim podtipom, za katerega je značilno povišano vnetje. Številni članki, ki se osredotočajo na vnetje, so navedli primer obstoja "vnetnega podtipa" znotraj depresije.55,56,154,155 Klinični korelati povišanega vnetja še niso določeni in malo je bilo neposrednih poskusov, da bi odkrili, kateri udeleženci lahko sestavljajo to kohorto. Predlagano je bilo, da bi imeli ljudje z atipično depresijo višjo stopnjo vnetja kot melanholični podtip,156 kar morda ni v skladu z ugotovitvami v zvezi z osjo HPA pri melanholičnih in atipičnih podtipih depresije. TRD37 ali depresija z izrazitimi somatskimi simptomi157 je bila prav tako postavljena kot potencialni vnetni podtip, vendar nevrovegetativni (spanje, apetit, izguba libida), razpoloženje (vključno s slabim razpoloženjem, samomorilnostjo in razdražljivostjo) in kognitivni simptomi (vključno z afektivno pristranskostjo in vso krivdo)158 se zdijo povezani z biološkimi profili. Nadaljnji možni kandidati za vnetni podtip vključujejo izkušnjo vedenjskih simptomov bolezni159,160 ali presnovnega sindroma.158

Nagnjenost k (hipo)maniji lahko biološko razlikuje med bolniki, ki trpijo za depresijo. Dokazi zdaj kažejo, da so bipolarne bolezni večplastna skupina motenj razpoloženja, pri čemer je bipolarna podsindromska motnja ugotovljena pogosteje, kot je bilo ugotovljeno prej.161 Nenatančno in/ali zapoznelo odkrivanje bipolarne motnje je bilo nedavno izpostavljeno kot glavni problem v klinični psihiatriji, saj je povprečni čas do popravka diagnoze pogosto presega desetletje162 in ta zamuda povzroča večjo resnost in stroške celotne bolezni.163 Ker se večina bolnikov z bipolarno motnjo na začetku pojavi z eno ali več depresivnimi epizodami in je unipolarna depresija najpogostejša napačna diagnoza, je identifikacija dejavniki, ki bi lahko razlikovali med unipolarno in bipolarno depresijo, imajo bistvene posledice.164 Motnje bipolarnega spektra verjetno niso bile odkrite v nekaterih prejšnjih preiskavah biomarkerjev MDD, malo dokazov pa je pokazalo razlikovanje aktivnosti osi HPA109 ali vnetja165,166 med debipolarno in unipolarno depresijo. ession. Vendar pa so te primerjave redke, imajo majhne velikosti vzorcev, ugotovljene nepomembne učinke trenda ali rekrutirane populacije, ki jih diagnoza ni dobro označila. Te raziskave tudi ne preučujejo vloge odzivnosti na zdravljenje v teh odnosih.

Tako bipolarne motnje167 kot odpornost na zdravljenje168 nista dihotomni konstrukti in ležita na kontinuumu, kar povečuje izziv identifikacije podtipa. Poleg podtipizacije je treba omeniti, da se številne biološke nepravilnosti, opažene pri depresiji, podobno najdejo pri bolnikih z drugimi diagnozami. Tako so potencialno pomembni tudi transdiagnostični pregledi.

Izzivi pri merjenju biomarkerjev

Izbira biomarkerjev. Veliko število potencialno uporabnih biomarkerjev predstavlja izziv za psihobiologijo pri določanju, kateri markerji so vpleteni na kakšen način in za koga. Da bi povečali izziv, je bilo relativno malo teh biomarkerjev predmet zadostnih raziskav pri depresiji, pri večini pa njihove natančne vloge pri zdravih in kliničnih populacijah niso dobro razumljene. Kljub temu so bili narejeni številni poskusi, da bi predlagali obetavne plošče z biomarkerji. Poleg 16 nizov markerjev z močnim potencialom Brand et al.27 Lopresti et al opisujejo dodaten obsežen nabor markerjev oksidativnega stresa s potencialom za izboljšanje odziva na zdravljenje.28 Papakostas et al so a priori definirali nabor devetih serumskih markerjev, ki zajemajo biološki sistemi (BDNF, kortizol, topni TNFa receptor tipa II, alfa1 antitripsin, apolipoprotein CIII, epidermalni rastni faktor, mieloperoksidaza, prolaktin in rezistin) v validacijskih in replikacijskih vzorcih z MDD. Ko smo jih združili, je lahko sestavljeno merilo teh stopenj ločilo med MDD in kontrolnimi skupinami z 80-90-odstotno natančnostjo.169 Predlagamo, da tudi ti ne zajemajo vseh potencialnih kandidatov na tem področju; glej tabelo 2 za neizčrpno razmejitev biomarkerjev s potencialom za depresijo, ki vsebuje tako tiste z bazo dokazov kot obetavne nove markerje.

Tehnologija. Zaradi tehnološkega napredka je zdaj mogoče (resnično priročno) meriti veliko paleto biomarkerjev hkrati z nižjimi stroški in z večjo občutljivostjo, kot je bilo prej. Trenutno je ta sposobnost merjenja številnih spojin pred našo sposobnostjo učinkovite analize in interpretacije podatkov,170 kar se bo nadaljevalo z naraščanjem nizov biomarkerjev in novih označevalcev, kot je metabolomika. To je v veliki meri posledica pomanjkanja razumevanja o natančnih vlogah in medsebojnih odnosih med markerji ter nezadostnega razumevanja, kako se sorodni markerji povezujejo na različnih bioloških ravneh (npr. genetski, transkripcijski, beljakovinski) znotraj in med posamezniki. Veliki podatki z uporabo novih analitičnih pristopov in standardov bodo pomagali pri reševanju tega vprašanja, predlagane so nove metodologije; en primer je razvoj statističnega pristopa, ki temelji na analizi, ki temelji na pretoku, da bi odkrili nove potencialne metabolične markerje na podlagi njihovih reakcij med omrežji in integrirali izražanje genov s podatki o metabolitih.171 Tehnike strojnega učenja se že uporabljajo in bodo pomagale pri modelih, ki uporabljajo biomarker podatkov za napovedovanje izidov zdravljenja v študijah z velikimi podatki.172

Združevanje biomarkerjev. Istočasno preučevanje vrste biomarkerjev je alternativa pregledovanju izoliranih označevalcev, ki bi lahko zagotovili natančnejši pogled na zapleteno mrežo bioloških sistemov ali omrežij.26 Prav tako za pomoč pri razkrivanju nasprotujočih si dokazov v tej literaturi do danes (zlasti tam, kjer mreže biomarkerjev in interakcije so dobro razumljene), se lahko podatki o biomarkerjih nato združijo ali indeksirajo. Eden od izzivov je določiti optimalno metodo za izvedbo tega, kar bo morda zahtevalo izboljšave v tehnologiji in/ali nove analitične tehnike (glejte razdelek »Veliki podatki«). Zgodovinsko gledano so razmerja med dvema ločenima biomarkerjema prinesla zanimive ugotovitve.109,173 Opravljenih je bilo nekaj poskusov združevanja podatkov o biomarkerjih v večjem obsegu, kot so tisti z analizo glavnih komponent proinflamatornih citokinskih mrež.174 V metaanalizi so bili proinflamatorni citokini pretvorjena v oceno velikosti z enim učinkom za vsako študijo in je na splošno pokazala bistveno večje vnetje pred zdravljenjem z antidepresivi, kar je napovedovalo kasnejši neodziv v ambulantnih študijah. Sestavljeni paneli biomarkerjev so izziv in priložnost za prihodnje raziskave za identifikacijo smiselnih in zanesljivih ugotovitev, ki jih je mogoče uporabiti za izboljšanje rezultatov zdravljenja.43 Študija Papakostasa et al je uporabila alternativni pristop in izbrala panel heterogenih serumskih biomarkerjev (vnetnih, os HPA in presnovni sistemi), za katere je bilo v prejšnji študiji indicirano, da se razlikujejo med depresivnimi in kontrolnimi posamezniki in jih združili v oceno tveganja, ki se je razlikovala v dveh neodvisnih vzorcih in kontrolni skupini z > 80 % občutljivostjo in specifičnostjo.169

Veliki podatki. Uporaba velikih podatkov je verjetno potrebna za obravnavo trenutnih izzivov, ki so začrtani v zvezi z heterogenostjo, variabilnostjo biomarkerjev, prepoznavanje optimalnih označevalcev in približevanje področja translacijskim, uporabnim raziskavam v depresiji. Vendar, kot je navedeno zgoraj, to prinaša tehnološke in znanstvene izzive.175 Zdravstvene vede so šele pred kratkim začele uporabljati analitiko velikih podatkov, približno desetletje pozneje kot v poslovnem sektorju. Vendar pa študije, kot je iSPOT-D152, in konzorciji, kot je Psihiatrični genetski konzorcij176, napredujejo z našim razumevanjem bioloških mehanizmov v psihiatriji. Algoritmi strojnega učenja so se v zelo malo študijah začeli uporabljati za biomarkerje depresije: nedavna raziskava je združila podatke >5,000 udeležencev 250 biomarkerjev; po večkratnem imputiranju podatkov je bila izvedena regresija s pospešenim strojnim učenjem, ki je pokazala 21 potencialnih biomarkerjev. Po nadaljnjih regresijskih analizah so bili izbrani trije biomarkerji, ki so najmočneje povezani s simptomi depresije (zelo spremenljiva velikost rdečih krvnih celic, raven glukoze v serumu in bilirubina). Avtorji sklepajo, da je mogoče velike podatke učinkovito uporabiti za ustvarjanje hipotez.177 Večji projekti fenotipizacije biomarkerjev so v teku in bodo pripomogli k napredovanju našega potovanja v prihodnost nevrobiologije depresije.

Prihodnje perspektive

Identifikacija plošče z biomarkerji

Dosedanje ugotovitve v literaturi zahtevajo ponovitev v obsežnih študijah. To še posebej velja za nove biomarkerje, kot sta kemokinski timus in aktivacijsko reguliran kemokin ter rastni faktor tirozin kinaza 2, ki po našem znanju niso bili raziskani v klinično depresivnih in zdravih kontrolnih vzorcih. Študije velikih podatkov morajo analizirati obsežne plošče biomarkerjev in uporabiti sofisticirane analizne tehnike, da v celoti ugotovijo razmerja med označevalci in tistimi dejavniki, ki jih spreminjajo v kliničnih in predkliničnih populacijah. Poleg tega bi obsežne replikacije analize glavnih komponent lahko vzpostavile zelo korelirane skupine biomarkerjev in bi lahko tudi informirale o uporabi 'kompozitov' v biološki psihiatriji, kar lahko poveča homogenost prihodnjih ugotovitev.

Odkritje homogenih podtipov

Glede izbire biomarkerjev bo morda potrebnih več panelov za različne možne poti, ki bi jih lahko vključevale raziskave. Sedanji dokazi skupaj kažejo, da so profili biomarkerjev v subpopulaciji posameznikov, ki trenutno trpijo za depresijo, zagotovo, vendar močno spremenjeni. To je mogoče ugotoviti znotraj ali med diagnostičnimi kategorijami, kar bi povzročilo nekaj nedoslednosti ugotovitev, ki jih je mogoče opaziti v tej literaturi. Kvantifikacijo biološke podskupine (ali podskupin) bi lahko najučinkoviteje olajšala obsežna grozdna analiza omrežnih plošč biomarkerjev v depresiji. To bi ponazorilo variabilnost znotraj populacije; analize latentnega razreda bi lahko pokazale različne klinične značilnosti, ki temeljijo na na primer vnetju.

Specifični učinki zdravljenja na vnetje in odziv

Vsa običajno predpisana zdravljenja depresije je treba celovito oceniti glede na njihove specifične biološke učinke, pri čemer je treba upoštevati tudi učinkovitost preskušanj zdravljenja. To lahko omogoči, da konstrukti, ki se nanašajo na biomarkerje in predstavitve simptomov, na bolj personaliziran način napovedujejo rezultate različnih zdravljenj z antidepresivi, kar je lahko možno v kontekstu unipolarne in bipolarne depresije. To bo verjetno koristno za nova možna zdravljenja, pa tudi za trenutno indicirano zdravljenje.

Predvidena določitev odziva na zdravljenje

Uporaba zgornjih tehnik bo verjetno povzročila izboljšano sposobnost napovedovanja odpornosti na zdravljenje v prihodnosti. K temu lahko pripomorejo bolj verodostojni in vztrajni (npr. dolgoročni) ukrepi odziva na zdravljenje. Ocena drugih veljavnih meril bolnikovega dobrega počutja (kot sta kakovost življenja in vsakodnevno delovanje) bi lahko zagotovila bolj celostno oceno izida zdravljenja, ki bi lahko bila tesneje povezana z biomarkerji. Čeprav biološka aktivnost sama po sebi morda ne bo mogla razlikovati odzivnikov na zdravljenje od tistih, ki se ne odzivajo, bi lahko sočasno merjenje biomarkerjev s psihosocialnimi ali demografskimi spremenljivkami vključili z informacijami o biomarkerjih pri razvoju napovednega modela nezadostnega odziva na zdravljenje. Če se razvije zanesljiv model za napovedovanje odziva (bodisi za depresivno populacijo ali subpopulacijo) in je retrospektivno potrjen, lahko translacijska zasnova ugotovi njegovo uporabnost v velikem nadzorovanem preskušanju.

V smeri stratificiranega zdravljenja

Trenutno bolniki z depresijo niso sistematično usmerjeni k prejemanju optimiziranega programa intervencije. Če je potrjena, bi se lahko uporabila stratificirana zasnova preskušanja za testiranje modela za napovedovanje neodzivnosti in/ali za določitev, kje je treba bolnika triažirati v modelu postopnega zdravljenja. To bi lahko bilo uporabno tako v standardiziranih kot v naravoslovnih okoljih zdravljenja, pri različnih vrstah intervencij. Končno bi lahko razvili klinično izvedljiv model, da bi posameznikom zagotovili najustreznejše zdravljenje, prepoznali tiste, pri katerih je verjetno, da bodo razvili refraktorno depresijo, in zagotovili izboljšano oskrbo in spremljanje tem bolnikom. Bolnikom, za katere je ugotovljeno, da obstaja tveganje za odpornost na zdravljenje, se lahko predpiše sočasno psihološko in farmakološko zdravljenje ali kombinirana farmakoterapija. Kot špekulativen primer bi lahko udeleženci brez povišanja proinflamatornih citokinov prejeli psihološko in ne farmakološko terapijo, medtem ko bi lahko podskupina bolnikov s posebno visokim vnetjem prejela protivnetno sredstvo v razširitvi na standardno zdravljenje. Podobno kot pri stratifikaciji so lahko v prihodnosti možne prilagojene strategije izbire zdravljenja. Na primer, ima lahko določen depresiven posameznik izrazito visok TNF? ravni, vendar brez drugih bioloških nepravilnosti, in bi lahko koristilo kratkotrajno zdravljenje s TNF? antagonist.54 Prilagojeno zdravljenje lahko vključuje tudi spremljanje izražanja biomarkerjev med zdravljenjem za obveščanje o možnih spremembah intervencije, dolžini potrebnega nadaljnjega zdravljenja ali za odkrivanje zgodnjih označevalcev ponovitve bolezni.

Nove cilje zdravljenja

Obstaja ogromno možnih zdravil, ki bi lahko bila učinkovita za depresijo, ki niso bila ustrezno preučena, vključno z novimi ali preoblikovanimi posegi iz drugih medicinskih disciplin. Nekatere najbolj priljubljene tarče so bile v protivnetnih zdravilih, kot so celekoksib (in drugi zaviralci ciklooksigenaze-2), TNF? antagonisti etanercepta in infliksimaba, minociklina ali aspirina. Te se zdijo obetavne.178 Antiglukokortikoidne spojine, vključno s ketokonazolom179 in metiraponom,180 so bile raziskane glede depresije, vendar imata obe pomanjkljivosti zaradi profila stranskih učinkov in klinični potencial metirapona je negotov. Mifepriston181 in kortikosteroidi fludrokortizon in spironolakton,182 ter deksametazon in hidrokortizon183 so lahko tudi kratkoročno učinkoviti pri zdravljenju depresije. Usmerjanje na antagoniste glutamatnega N-metil-d-aspartatnega receptorja, vključno s ketaminom, bi lahko predstavljalo učinkovito zdravljenje depresije.184 Polinenasičene maščobne kisline omega-3 vplivajo na vnetno in presnovno aktivnost ter se zdi, da kažejo določeno učinkovitost pri depresiji.185 Možno je, da lahko statini imajo antidepresivne učinke186 preko ustreznih nevrobioloških poti.187

Na ta način so bili biokemični učinki antidepresivov (glejte razdelek »Zdravila«) uporabljeni za klinične koristi v drugih disciplinah: zlasti pri gastroenteroloških, nevroloških boleznih in boleznih z nespecifičnimi simptomi.188 Protivnetni učinki antidepresivov so lahko del mehanizma za te ugodnosti. Predlagali so tudi, da litij zmanjša vnetje, kritično prek poti glikogen sintaze kinaze-3 Osredotočenost na te učinke bi se lahko izkazala za informativno za podpis biomarkerja depresije in posledično bi biomarkerji lahko predstavljali nadomestne markerje za razvoj novih zdravil.

Insighta dr. Alexa Jimeneza

Depresija je motnja duševnega zdravja, za katero so značilni hudi simptomi, ki vplivajo na razpoloženje, vključno z izgubo zanimanja za dejavnosti. Nedavne raziskave pa so pokazale, da je mogoče diagnosticirati depresijo z uporabo več kot le bolnikovih vedenjskih simptomov. Po mnenju raziskovalcev je prepoznavanje zlahka dostopnih biomarkerjev, ki bi lahko natančneje diagnosticirali depresijo, bistvenega pomena za izboljšanje splošnega zdravja in dobrega počutja pacienta. Klinične ugotovitve na primer kažejo, da imajo posamezniki z veliko depresivno motnjo ali MDD nižje ravni molekule acetil-L-karnitina ali LAC v krvi kot zdrave kontrole. Navsezadnje bi lahko vzpostavitev biomarkerjev za depresijo pomagala bolje ugotoviti, kdo je izpostavljen tveganju za razvoj motnje, pa tudi zdravstvenim delavcem pomaga določiti najboljšo možnost zdravljenja za bolnika z depresijo.

zaključek

Literatura kaže, da približno dve tretjini bolnikov z depresijo ne doseže remisije na začetnem zdravljenju in da se verjetnost neodgovora povečuje s številom preizkušenih zdravljenj. Zagotavljanje neučinkovitih terapij ima znatne posledice za individualne in družbene stroške, vključno s stalno stisko in slabim počutjem, tveganjem samomora, izgubo produktivnosti in zapravljenimi viri zdravstvenega varstva. Ogromna literatura o depresiji kaže na ogromno število biomarkerjev s potencialom za izboljšanje zdravljenja ljudi z depresijo. Poleg nevrotransmiterjev in nevroendokrinih markerjev, ki so bili predmet obsežnih študij že več desetletij, nedavna spoznanja poudarjajo vnetni odziv (in imunski sistem na splošno), presnovne in rastne dejavnike, ki so pomembno vključeni v depresijo. Vendar pa pretirano nasprotujoči si dokazi kažejo, da se je treba lotiti številnih izzivov, preden se lahko uporabijo raziskave biomarkerjev, da bi izboljšali obvladovanje in oskrbo ljudi z depresijo. Zaradi same zapletenosti bioloških sistemov so hkratni pregledi obsežnega spektra markerjev v velikih vzorcih v veliki meri koristni pri odkrivanju interakcij med biološkimi in psihološkimi stanji pri posameznikih. Optimiziranje merjenja tako nevrobioloških parametrov kot kliničnih meril depresije bo verjetno olajšalo boljše razumevanje. Ta pregled tudi poudarja pomen preučevanja potencialno spreminjajočih dejavnikov (kot so bolezen, starost, spoznanje in zdravila) pri pridobivanju skladnega razumevanja biologije depresije in mehanizmov odpornosti na zdravljenje. Verjetno je, da bodo nekateri označevalci najbolj obetavni za napovedovanje odziva na zdravljenje ali odpornosti na specifična zdravljenja v podskupini bolnikov, sočasno merjenje bioloških in psiholoških podatkov pa lahko izboljša sposobnost prospektivnega prepoznavanja tistih, ki so izpostavljeni tveganju za slabe rezultate zdravljenja. Vzpostavitev plošče za biomarkerje ima posledice za povečanje diagnostične natančnosti in prognoze, pa tudi za individualizacijo zdravljenja v najzgodnejši izvedljivi fazi depresivne bolezni in razvoj učinkovitih novih ciljev zdravljenja. Te posledice so lahko omejene na podskupine depresivnih bolnikov. Poti do teh možnosti dopolnjujejo nedavne raziskovalne strategije za tesnejšo povezavo kliničnih sindromov z osnovnimi nevrobiološkimi substrati.6 Poleg zmanjšanja heterogenosti lahko to olajša premik k enakosti spoštovanja med fizičnim in duševnim zdravjem. Jasno je, da čeprav je potrebno veliko dela, ima vzpostavitev razmerja med ustreznimi biomarkerji in depresivnimi motnjami bistvene posledice za zmanjšanje bremena depresije na ravni posameznika in družbe.

Priznanja

To poročilo predstavlja neodvisno raziskavo, ki jo financirata Biomedicinski raziskovalni center Nacionalnega inštituta za zdravstvene raziskave (NIHR) v južnem Londonu in Maudsley NHS Foundation Trust in King's College London. Izražena stališča so avtorjeva in ne nujno stališča NZS, NIHR ali Ministrstva za zdravje.

Opombe

Razkritje. AHY je v zadnjih 3 letih prejel honorar za govor od Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honorarji za svetovanje Allergan, Livanova in Lundbeck, Sunovion, Janssen; in podpora donacij za raziskave s strani Janssen in agencij za financiranje Združenega kraljestva (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC je v zadnjih 3 letih prejel honorar za govor od Astra Zeneca (AZ), honorar za svetovanje od Allergana, Livanove in Lundbecka ter podporo za raziskave od Lundbecka in agencij za financiranje Združenega kraljestva (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Avtorji pri tem delu ne poročajo o nobenem drugem navzkrižju interesov.

V zaključku,�čeprav so številne raziskovalne študije odkrile na stotine biomarkerjev za depresijo, malo jih ni ugotovilo njihove vloge pri depresivni bolezni ali kako natančno bi lahko biološke informacije uporabili za izboljšanje diagnoze, zdravljenja in prognoze. Vendar pa zgornji članek pregleda razpoložljivo literaturo o biomarkerjih, vključenih v druge procese, in primerja klinične ugotovitve s tistimi pri depresiji. Poleg tega lahko nove ugotovitve o biomarkerjih za depresijo pomagajo bolje diagnosticirati depresijo, da bi nadaljevali z boljšim zdravljenjem. Informacije iz Nacionalnega centra za informacije o biotehnologiji (NCBI).� Obseg naših informacij je omejen na kiropraktiko, pa tudi na poškodbe in stanja hrbtenice. Za razpravo o temi vas prosimo, da vprašate dr. Jimeneza ali nas kontaktirate na�915-850-0900 .

Katedra dr. Alex Jimenez

Dodatne teme: bolečina v hrbtu

bolečine v hrbtu je eden najpogostejših vzrokov invalidnosti in zamudnih dni na delovnem mestu po vsem svetu. Dejstvo je, da so bolečine v hrbtenici pripisane kot drugi najpogostejši razlogi za obiskovanje zdravniške službe, ki jih število bolnikov presega le okužbe zgornjih dihal. Približno 80 odstotkov prebivalstva bo vsaj enkrat v življenju doživelo bolečino v hrbtu. Hrbtenica je kompleksna struktura, sestavljena iz kosti, sklepov, vezi in mišic, med drugimi mehkimi tkivi. Zaradi tega so poškodbe in / ali oteženi pogoji, kot so Herniated diski, lahko sčasoma povzroči simptome bolečin v hrbtu. Športne poškodbe ali poškodbe avtomobilske nesreče so pogosto najpogostejši vzrok bolečine v hrbtu, vendar lahko včasih najpreprostejši premiki povzročijo boleče rezultate. Na srečo lahko alternativne možnosti zdravljenja, kot je zdravljenje z zdravljenjem s kerroprakom, pripomorejo k zmanjšanju bolečin v hrbtenici z uporabo prilagoditev hrbtenice in ročnih manipulacij, kar na koncu izboljša bolečino.

IZREDNO POMEMBNA TEMA: Obvladovanje bolečin v križu

VEČ TEME: DODATNO DODATNO: Kronična bolečina in zdravljenje